编者按：今日（2026年2月28日）是第19个国际罕见病日。根据世界卫生组织（WHO）2025年发表的数据股票优选推荐，目前已知的罕见病超过7000种，影响到全球3亿多人。在罕见病新药研发领域，寡核苷酸疗法凭借独特的作用机制，正成为重要的突破方向。当前，全球范围内已有十多款寡核苷酸疗法获监管机构批准治疗罕见病，此外还有上百项寡核苷酸管线在针对罕见病适应症进行临床研究，未来有望造福更多患者。作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，围绕寡核苷酸疗法建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。
寡核苷酸药物是全球新药开发的重要热点，凭借其直接调控基因表达的独特机制，在多种疾病治疗领域展现出潜力。尤其在罕见病领域，更是成为新药研发的重要突破方向。
通过公开渠道梳理，当前全球范围内已有十多款寡核苷酸疗法获监管机构批准治疗罕见病，为遗传性血管性水肿、血友病、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病、转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、纯合子型家族性高胆固醇血症、肝卟啉症等患者带来了新的治疗选择。尤其是在刚刚结束的2025年，美国FDA批准了至少2款治疗罕见病的寡核苷酸疗法，包括反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物donidalorsen获批用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作、靶向抗凝血酶的皮下注射siRNA药物fitusiran获批用于血友病A或B患者常规预防，引起行业关注。
除了已经获批的疗法，还有近百项寡核苷酸疗法管线在针对罕见病适应症进行临床研究，未来有望造福更多患者。通过梳理，其中有10多款新药目前已经进入3期临床研究阶段，意味着其有望即将为患者带来新的治疗选择。
近一年来，多款处于3期临床阶段的寡核苷酸新药迎来新进展，这些新药包括反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、抗体偶联siRNA疗法，涉及的适应症涵盖：天使综合征、1型肌强直性营养不良、Dravet综合征、重症肌无力、脊髓性肌萎缩症、面肩肱型肌营养不良症、真性红细胞增多症等。
多款3期临床阶段罕见病寡核苷酸疗法迎新进展
在过去一年，多款治疗罕见病的寡核苷酸疗法获得FDA授予突破性疗法认定，彰显其临床潜力。比如，2025年9月，Ionis Pharmaceuticals公司在研的ASO疗法ION582获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗天使综合征。这是一种罕见遗传性神经发育疾病。ION582旨在抑制UBE3A反义转录本（UBE3A-ATS）的表达，并激活来自父体的UBE3A等位基因以增加患者大脑中UBE3A蛋白的产生，为天使综合征的潜在疗法。Ionis此前已启动ION582的全球3期关键性REVEAL研究，计划纳入携带母源UBE3A基因缺失或突变的儿童和成人天使综合征患者，公司预计该研究将在2026年完成入组，这将为ION582未来的上市申请奠定重要基础。
再如，2025年7月，Ultragenyx公司在研ASO疗法GTX-102（apazunersen）获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗天使综合征。GTX-102通过鞘内给药方式递送，该疗法可以促进神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该疗法的相关全球3期试验正在进行中。
除此之外，还有多款新药公布最新临床研究数据，比如：
今年2月，Avidity Biosciences宣布其在研抗体偶联RNAi疗法delpacibart etedesiran（del-desiran，AOC 1001）在1型肌强直性营养不良（DM1）患者中开展的1/2期MARINA试验最终结果发表于《新英格兰医学杂志》。研究结果显示，del-desiran成功递送至肌肉组织，在所有接受治疗的受试者中，DMPK mRNA平均降低约40%。DM1是一种逐步加重且往往致命的罕见神经肌肉疾病。Del-desiran是Avidity利用其抗体偶联寡核苷酸（AOC）平台开发的候选疗法，它将与转铁蛋白受体1（TfR1）结合的专有单克隆抗体与靶向DMPK基因的siRNA偶联，旨在通过降低与疾病相关的DMPK基因的mRNA水平，解决DM1的根本原因。
Avidity公司另一款在研AOC候选药物delpacibart braxlosiran（del-brax）也于2025年6月公布了治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的临床1/2期试验FORTITUDE积极新数据：与安慰剂相比，在接受del-brax治疗的FSHD患者中观察到肌肉功能活动能力、肌肉力量和患者报告的结局（PROs）衡量的生活质量方面的改善，并且生物标志物出现了快速而显著的下降。FSHD是一种罕见的遗传性疾病，其特征是终身、持续的肌肉功能丧失、显著的疼痛、疲劳和渐进性残疾。Del-brax旨在治疗FSHD根本原因，由一种专有的TfR1靶向单克隆抗体与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联所组成。
再如，2025年10月，大牛证券，大牛证券配资，香港大牛证券公司渤健（Biogen）与Stoke Therapeutics公司共同宣布了针对Dravet综合征的在研ASO药物zorevunersen的最新研究进展。Dravet综合征是一种严重且进展性的罕见遗传性癫痫。该药物旨在通过增强SCN1A基因非突变（野生型）拷贝的功能，提升脑细胞中NaV1.1蛋白的表达，从而治疗Dravet综合征的根本病因。最新公布的两年分析数据显示，接受zorevunersen治疗的Dravet综合征患者在认知和行为方面持续改善，这与一项同样为期两年的自然病史研究中患者几乎无改善的结果形成鲜明对比。在为期三年的OLE研究中，临床医生和护理人员分别报告了95%（n=19）的患者整体临床状况得到改善。
渤健另一款在研ASO疗法salanersen治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的一项1期临床试验的积极结果也于2025年6月公布。该药物与渤健已获批的ASO疗法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用机制，但在设计上追求更高效力，并有望实现每年仅需一次给药。SMA是一种遗传性神经肌肉病。研究结果显示，salanersen表现出良好的耐受性，在基线NfL浓度较高的患者中，治疗6个月后平均神经退行性标志物神经丝轻链（NfL）下降幅度达70%，这一效果可持续维持至一年。
2025年8月，再生元（Regeneron）也宣布其与Alnylam公司联合开发的补体C5靶向siRNA疗法cemdisiran，在治疗成人全身性重症肌无力（gMG）的临床3期试验中达到了主要和关键次要终点。再生元计划在与FDA沟通后，于2026年第一季度提交cemdisiran单药的监管申请。分析显示，每三个月皮下注射一次的cemdisiran单药显示出平均74%的补体活性抑制率。而cemdisiran与C5抗体pozelimab的联合疗法则达成接近99%的补体活性抑制。
交易合作方面也迎来新进展，比如，2025年3月，Ono Pharmaceutical宣布与Ionis Pharmaceuticals签订许可协议，获得ASO疗法sapablursen的开发及商业化权益。ONO将支付2.8亿美元前期付款，并根据达到研发、监管及销售里程碑，支付高达6.6亿美元的额外里程碑付款。Sapablursen是一种用于治疗真性红细胞增多症（PV）的在研ASO药物，其设计旨在降低TMPRSS6基因编码的跨膜蛋白酶丝氨酸6的产生，从而增加铁稳态关键调控因子铁调素（hepcidin）的表达。通过提高铁调素的产生，sapablursen有望对真性红细胞增多症等血液疾病产生积极影响。
除了上述进展，还有多款治疗罕见病的寡核苷酸新药处于积极的临床开发阶段，并取得新进展。限于篇幅，此处不再一一介绍。很高兴看到这些创新疗法取得积极进展，为患者带来新的治疗希望。
一体化CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法创新
凭借其高度靶向性、灵活可编程和相对较短的开发周期等特点，寡核苷酸疗法近年来发展迅速，受到产业界的广泛关注，在包括罕见病在内的多个疾病治疗领域发挥着重要作用。
在此背景下，作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的新分子业务平台——WuXi TIDES平台，围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。
具体而言，WuXi TIDES的寡核苷酸平台可为全球合作伙伴针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。
在寡核苷酸的偶联方面，WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。
破解罕见病新药研发困境，需要全球生物医药生态圈的持续协同合作和共同努力。药明康德也将继续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速新药研发进程，降低研发成本，让包括罕见病在内的各类疾病药物研发更高效、更易行。
参考资料：
[1]World Health Organization.Rare diseases: A global health priority for equity and inclusion. Retrieved Feb 10 ， 2025. From https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB156/B156_(15)-en.pdf
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